به گزارش زیستنا به نقل از Francis Crick Institute، دانشمندان انستیتو فرانسیس کریک (Francis Crick Institute) با همکاری شرکت آرتیوس (Artios) به کشف جالبی در خصوص ترمیم DNA در سرطان‌ها دست‌یافته‌اند. آن‌ها موفق شدند تا دریابند چگونه آنزیمی دخیل در ترمیم DNA به نام POLQ هنگامی‌که سلول‌های سرطانی توانایی استفاده از روش معمول‌تر ترمیم DNA را از دست می‌دهند، برای بقای برخی از سرطان‌ها حیاتی می‌شود.
این کار نقش کمتر شناخته شده POLQ را در پاسخ به تنش تکثیر DNA نشان می‌دهد. این یافته مبنایی علمی را برای کارآزمایی بالینی مرحله اول به‌منظور ارزیابی اثرات مسدودسازی این آنزیم در بیماران سرطانی فراهم می‌کند.
پلیمراز تتا (Polymerase theta) یا به‌اختصار POLQ از آنزیم‌های ترمیم‌کننده DNA است که به‌طور انتخابی در بسیاری از انواع سرطان‌ها بیان زیادی دارد و بسیار فعال است. پژوهش‌ها حاکی از آن است که ممانعت از عملکرد POLQ می‌تواند از ترمیم DNA برخی از سلول‌های سرطانی جلوگیری کند و در نهایت به مرگ سلول‌های سرطانی بیانجامد.
سیمون بولتون (Simon Boulton)، نویسنده ارشد این مطالعه و رهبر گروهی پژوهشی در انستیتو کریک توضیح داد: «POLQ ویژگی‌های مختلفی دارد که آن را به هدف مهیجی برای کاویدن به‌عنوان پاشنه آشیل بالقوه برای درمان سرطان‌های مختلف تبدیل می‌کند.» وی که از بنیان‌گذاران علمی و معاون راهبری علمی (VP of scientific strategy) در شرکت آرتیوس است ادامه می‌دهد: «POLQ به‌طور عمده در سلول‌های سرطانی بیان می‌شود و تقریباً در سلول‌های سالم وجود ندارد. بسیاری از سرطان‌ها برای ترمیم آسیب DNA به POLQ وابسته می‌شوند. این پاسخی کلیدی برای بقای تومور است.»
هنگامی‌که DNA همانندسازی می‌شود، دو رشته تشکیل‌دهنده مارپیچ دوگانه از هم جدا می‌شوند و هر رشته به‌عنوان الگو برای ساخت مارپیچ دوگانه جدیدی استفاده می‌شود. بااین‌وجود، این فرآیند می‌تواند دچار اشتباه شود و منجر به خطاهایی مانند ایجاد شکاف در DNA شود. سازوکارهای متفاوتی برای ترمیم DNA وجود دارد که برای ترمیم این خطاها طراحی شده‌اند تا همانندسازی بتواند به‌طور عادی ادامه یابد.
دانشمندان در پژوهش‌های خود که در ژورنال Molecular Cell منتشر شده است، چگونگی ترمیم شکاف‌های DNA در سلول‌های سرطانی انسان را با استفاده از ابزارهای تصویربرداری پیشرفته بررسی کردند. این ابزارها تکثیر DNA را در لحظه پایش می‌کنند. آن‌ها دریافتند که POLQ یک سازوکار ترمیمی حیاتی را در دسته‌ای از سلول‌های سرطانی فراهم می‌کند که این سلول‌ها نمی‌توانند شکاف‌های DNA با استفاده از روش رایج نوترکیبی همولوگ (Homologous Recombination) ترمیم کنند.
POLQ با پر کردن شکاف‌های DNA عمل می‌کند تا امکان ادامه همانندسازی و حیات سلول‌های سرطانی را فراهم کند. بااین‌حال، این فرآیند هزینه‌ای در بر دارد زیرا فعالیت پر کردن شکاف به‌وسیله POLQ بسیار مستعد خطا است و سبب افزایش میزان جهش می‌شود.
زمانی که پژوهشگران POLQ را در سلول‌هایی که فاقد نوترکیبی همولوگ بودند (مانند سلول‌های دارای جهش‌های ژن BRCA) مهار کردند یا مهار POLQ را در ترکیب با مهارکننده‌های آنزیم PARP، آنزیم ترمیم DNA، انجام دادند، شکاف‌های DNA تجمع یافتند که منجر به مرگ سلول‌های سرطانی شد.
ترکیبی مرگبار؟
در حال حاضر مطالعه‌ای برای کارآزمایی بالینی مهارکننده‌های POLQ در حال انجام است. شرکت آرتیوس در حال اجرای کارآزمایی بالینی مرحله ۱ به‌منظور ارزیابی یک مهارکننده POLQ است. آرتیوس یک شرکت زیست‌فناوری است که در بریتانیا و ایالات‌متحده استقرار دارد.
اندرج بلان (Ondrej Belan)، نویسنده نخست مقاله و پژوهشگر پسادکترا در انستیتو کریک گفت: «هر چند مشخص شده است که مسدود کردن POLQ و نوترکیبی همولوگ به‌طور هم‌زمان مانع از ترمیم DNA می‌شود، اکنون تحقیقات ما پایه علمی را برای توضیح چگونگی آن فراهم می‌کند. شناخت سازوکار چگونگی عملکرد مهارکننده‌های POLQ به ما کمک می‌کند تا توانایی بالقوه کامل آن‌ها را کشف کنیم، از جمله اینکه چه درمان‌های دیگری را می‌توان با آن‌ها ترکیب کرد و در برابر چه سرطان‌هایی بیشترین تأثیر را دارند.»
سیمون بولتون اضافه کرد: «بسیاری از سلول‌های سرطانی توانایی استفاده از نوترکیبی همولوگ را از دست می‌دهند، مانند وقتی‌که ژن‌های BRCA که در نوترکیبی همولوگ دخالت دارند جهش پیدا کنند و به عملکردهای ترمیمی ارائه شده به‌وسیله POLQ وابسته می‌شوند. آرتیوس نخستین شرکتی است که مهارکننده‌های POLQ را در بالین روی سرطان‌های ویژه‌ای آزمایش می‌کند و امیدواریم که بتوان از آن به‌طور گسترده‌تری در انواع سرطان استفاده کرد.»
ابزار بالقوه‌ای در کاهش سرعت تکامل سرطان
فرآیند ترمیم DNA به‌وسیله POLQ مستعد ایجاد خطاهایی است. این خطاها تغییراتی را در DNA سلول‌های سرطانی وارد می‌کنند. پژوهشگران امیدوارند داروهایی که POLQ را مسدود می‌کنند، بتوانند محدودکننده تنوع جهش و تأثیری باشند که جهش بر تکامل سرطان و ایجاد مقاومت در برابر درمان‌های سرطان دارد.
سیمون بولتون افزود: «ایجاد تنوع در ساختار ژنتیکی سلول‌های سرطانی احتمال بروز ویژگی‌های مضر را بیشتر می‌کند. این ویژگی‌ها می‌تواند سازگاری با محیط‌های با اکسیژن کمتر، مقاومت در برابر درمان، یا توانایی انتشار در تمامی بدن باشد.» وی ادامه داد: «توانایی کاهش میزان جهش سرطان و تکامل سرطان می‌تواند ابزار بسیار ارزشمندی برای پزشکانی باشد که بیماران مبتلا به سرطان را درمان می‌کنند؛ زیرا طی فرآیند تکامل سرطان تومورها پیشرفته‌تر می‌شوند و اغلب درمان آن‌ها دشوارتر می‌شود.»
منبع: Francis Crick Institute
Journal Reference:
Belan, Ondrej, Marie Sebald, Marek Adamowicz, Roopesh Anand, Aleksandra Vancevska, Joana Neves, Vera Grinkevich, et al. “POLQ Seals Post-Replicative SsDNA Gaps to Maintain Genome Stability in BRCA-Deficient Cancer Cells.” Molecular Cell ۸۲, no. 24 (2022): 4664-4680.e9. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.11.008.