به گزارش زیستنا به نقل از ScienceDaily و Phys.org، پژوهشگران دانشگاه پیتسبورگ (University of Pittsburgh) نانوذراتی را برای مبارزه با سرطان طراحی کرده‌اند. این نانوذرات هم‌زمان داروی شیمی‌درمانی و داروی ایمنی‌درمانی جدیدی را ارائه می‌دهند. گزارش این کار در ژورنال Nature Nanotechnology منتشر شده است.
رویکرد جدید ایمنی‌درمانی بر اساس خاموش کردن ژنی انجام می‌شود که محققان دریافته‌اند در سرکوب سیستم ایمنی نقش دارد. هنگامی‌که این رویکرد با درمان با یک داروی شیمی‌درمانی موجود ترکیب شد و در نانوذراتی بسته‌بندی شد توانست تا در مدل‌های موش سرطان روده بزرگ و پانکراس سبب کوچک شدن تومورها شود.
دکتر سونگ لی (Song Li)، استاد علوم دارویی در دانشکده داروسازی پیتسبورگ و پژوهشگر مرکز سرطان UPMC Hillman گفت: «دو جنبه نوآورانه در مطالعه ما وجود دارد: کشف یک هدف درمانی جدید و نانوحامل (Nanocarrier) جدیدی که در رساندن انتخابی ایمنی‌درمانی و داروهای شیمی‌درمانی بسیار کارآمد است.» وی که نویسنده ارشد این مطالعه است ادامه داد: «من در مورد این تحقیق هیجان‌زده هستم؛ زیرا این تحقیق قابلیت بسیاری برای انتقال به بالین دارد. هنوز نمی‌دانیم که آیا رویکرد ما در بیماران مؤثر است یا خیر، اما یافته‌های ما حاکی است که توانایی بالقوه زیادی وجود دارد.»
شیمی‌درمانی یکی از ستون‌های درمان سرطان است، اما تعدادی از سلول‌های سرطانی می‌توانند باقی بمانند و سبب بازگشت مجدد تومور شوند. در این فرآیند لیپیدی به نام فسفاتیدیل‌سرین (Phosphatidylserine) یا به‌اختصار PS دخالت دارد که معمولاً درون لایه داخلی غشای سلول تومور یافت می‌شود، اما در پاسخ به داروهای شیمی‌درمانی به سطح سلول مهاجرت می‌کند. فسفاتیدیل‌سرین در سطح، به‌عنوان سرکوب‌کننده ایمنی عمل می‌کند و سلول‌های سرطانی باقیمانده را در مقابل عملکرد سیستم ایمنی محافظت می‌کند.
محققان دانشگاه پیتسبورگ دریافتند که درمان با داروهای شیمی‌درمانی فلوئورواوراسیل (Fluorouracil) و اکسوپلاتین (Oxoplatin) که به‌اختصار FuOXP نامیده می‌شود، منجر به افزایش میزان پروتئین Xkr8 می‌شود. Xkr8 پروتئینی است که توزیع فسفاتیدیل‌سرین را روی غشای سلولی کنترل می‌کند. این یافته نشان می‌دهد که مسدود کردن Xkr8 سبب بازداشتن سلول‌های سرطانی از انتقال فسفاتیدیل‌سرین به سطح سلول می‌شود. این وضعیت به سلول‌های ایمنی اجازه می‌دهد تا سلول‌های سرطانی باقیمانده پس از شیمی‌درمانی را کاملاً برطرف کنند.
در مطالعه مستقلی دیگری که به‌تازگی در ژورنال Cell Reports منتشر شده است، دکتر یی- نان گونگ (Yi-Nan Gong)، استادیار ایمنی‌شناسی در دانشگاه پیتسبورگ، Xkr8 را به‌عنوان هدف درمانی تازه‌ای برای تقویت پاسخ ایمنی ضد تومور شناسایی کرد.
دکتر لی و گروهش قطعاتی (Snippets) از رمز ژنتیکی به نام RNA کوتاه مداخله‌گر (short interference RNA) یا به‌طور مختصر siRNA را طراحی کردند که تولید پروتئین‌های خاصی را خاموش می‌کند. در این مورد siRNA طراحی‌شده بیان Xkr8 را متوقف می‌کند. پس از بسته‌بندی siRNA و FuOXP با هم در نانوذراتی با کارکرد دوگانه (Dual-Action Nanoparticles)، مرحله بعدی هدف قرار دادن آن‌ها به سمت تومورها بود.
نانوذرات معمولاً برای عبور از رگ‌های خونی سالم در بافت سلامت بسیار بزرگ هستند، اما می‌توانند به سلول‌های سرطانی برسند، زیرا گاهی اوقات تومورها رگ‌های ضعیف دارای منافذی ایجاد می‌کنند که به آن‌ها اجازه عبور می‌دهد؛ اما این رویکرد هدف قرار دادن تومور محدودیت دارد، زیرا بسیاری از تومورهای انسانی منافذی که برای عبور نانوذرات به اندازه کافی بزرگ باشند ندارند.
دکتر لی گفت: «مانند کشتی‌های باربری که مردم را از یک سمت رودخانه به سمت دیگر می‌برد، ما می‌خواستیم سازوکاری را ایجاد کنیم که به نانوذرات اجازه می‌دهد بدون وابستگی به وجود منافذ، از رگ‌های خونی سالم عبور کنند.»
پژوهشگران برای ایجاد چنین کشتی‌های باربری، سطح نانوذرات را با کندرویتین سولفات (Chondroitin Sulfate) و PEG آرایش دادند. این ترکیبات به نانوذرات کمک می‌کنند تا تومورها را هدف قرار دهند و از بافت سالم اجتناب کنند. این ویژگی با اتصال به گیرنده‌های سلولی مشترک موجود در رگ‌های خونی تومور و نیز سلول‌های تومور و طولانی‌تر کردن مدت‌زمان ماندن آن‌ها در جریان خون به دست می‌آید.
هنگامی‌که این نانوذرات به موش‌ها تزریق شد، نزدیک به ۱۰ درصد از آن‌ها خود را به تومور رساندند. این میزان، پیشرفت قابل‌توجهی نسبت به سایر چارچوب‌های نانوحامل‌ها به شمار می‌رود. بررسی پیشین تحقیقات منتشر شده نشان داد که به‌طور متوسط تنها ۰/۷ (هفت‌دهم) درصد از نانوذرات تجویزشده به هدف خود می‌رسند.
نانوذرات دارای کارکرد دوگانه به میزان قابل‌توجهی مهاجرت فسفاتیدیل‌سرین سرکوب‌کننده سیستم ایمنی به سطح سلول را در مقایسه با نانوذراتی که تنها حاوی داروی شیمیایی FuOXP بودند کاهش داد.
پژوهشگران در ادامه نانوذرات خود را در مدل‌های موشی سرطان روده بزرگ و پانکراس آزمایش کردند. موش‌هایی که با نانوذرات حاوی هر دو جزء FuOXP و siRNA تیمار شده‌اند، نسبت به موش‌هایی که دارونما یا FuOXP را دریافت کردند، ریزمحیط‌های توموری بهتری با تعداد بیشتر سلول‌های T مبارزه کننده با سرطان (Cancer-Fighting T Cells) و تعداد کمتر سلول‌های T تنظیم‌کننده سرکوب ایمنی (Immunosuppressive Regulatory T) داشتند.
در نتیجه، موش‌هایی که نانوذرات FuOXP-siRNA را دریافت کردند، در مقایسه با جانورانی که تنها یک درمان را دریافت کردند کاهش چشمگیری در اندازه تومور نشان دادند.
بنا به گفته لی، این مطالعه همچنین به توانایی ترکیب نانوذرات FuOXP-siRNA با نوع دیگری از ایمنی درمانی به نام مهارکننده‌های نقطه کنترل (Checkpoint Inhibitors) اشاره دارد. نقطه کنترل ایمنی مانند PD-1 همانند ترمز روی سیستم ایمنی عمل می‌کنند، اما مهارکننده‌های نقطه کنترل برای رها کردن این ترمزها عمل می‌کنند و به سلول‌های ایمنی در مبارزه با سرطان کمک می‌کنند.
پژوهشگران دریافتند که نانوذرات FuOXP به همراه siRNA یا بدون siRNA سبب افزایش بیان PD-1 می‌شوند؛ اما زمانی که آن‌ها یک داروی مهارکننده PD-1 را اضافه کردند، این درمان ترکیبی بهبود چشمگیری در رشد و بقای تومور در موش‌ها نشان داد.
این گروه اکنون با توجه به اینکه قصد دارند درمان جدید خود را به بالین انتقال دهند، به دنبال تأیید یافته‌های خود با انجام آزمایش‌های اضافی و ارزیابی بیشتر عوارض جانبی بالقوه هستند.
منابع: ScienceDaily و Phys.org
Journal Reference:
Chen, Yuang, Yixian Huang, Qinzhe Li, Zhangyi Luo, Ziqian Zhang, Haozhe Huang, Jingjing Sun, et al. “Targeting Xkr8 via Nanoparticle-Mediated in Situ Co-Delivery of SiRNA and Chemotherapy Drugs for Cancer Immunochemotherapy.” Nature Nanotechnology ۱۸, no. 2 (2023): 193–۲۰۴. https://doi.org/10.1038/s41565-022-01266-2.