به گزارش زیستنا به نقل از UT Southwestern Medical Center، پژوهشگران مرکز پزشکی دانشگاه تگزاس ساوتوسترن (UT Southwestern) گزارش دادند که جلوگیری از مهار بیان ژن PKD1 و PKD2 با حذف محل اتصالی برای microRNAها، مانع از تشکیل و رشد کیستهای کلیه (Kidney cysts) در مدلهای بیماری کلیه پلیکیستیک اتوزومال غالب (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease) یا بهاختصار ADPKD شد. یافتهها این پژوهش در ژورنال Nature Communications منتشر شده است. این یافتهها راهکاری را برای ژندرمانی با قابلیت متوقف کردن یا درمان بیماری کلیه پلیکیستیک اتوزومال غالب پیشنهاد میکنند.
دکتر ویشال پاتل (Vishal Patel)، دانشیار پزشکی داخلی در بخش نفرولوژی در دانشگاه تگزاس ساوتوسترن و نویسنده مسئول این مقاله گفت: «بیش از ۲۵ سال است که ما میدانیم ADPKD بهوسیله جهش ژنهای PKD1 یا PKD2 ایجاد میشود. بااینحال، هیچ راهکار درمانی برای دنبال کردن این علل ریشهای وجود ندارد.»
بیماری کلیه پلیکیستیک اتوزومال غالب یکی از شایعترین بیماریهای ژنتیکی انسان و فراوانترین علت ژنتیکی نارسایی کلیه است. حدود ۱۲/۵ (دوازده و نیم) میلیون نفر در سراسر جهان به این بیماری مبتلا هستند. ADPKD یک بیماری ارثی است که در آن بیماران معمولاً نسخه جهشیافتهای از PKD1 (یا PKD2) و نسخهای طبیعی را به ارث میبرند. این بیماری با تشکیل مکرر تعداد زیادی کیسههای کوچک پر از مایع به نام کیست کلیه مشخص میشود. اعتقاد بر این است که وقتی میزان PKD1 یا PKD2 به کمتر از آستانه بحرانی میرسد این ساختارها تشکیل میشود. این وضعیت ممکن است زمانی رخ دهد که نسخه طبیعی ژن به اندازه کافی پروتئینهای پلیسیستین-۱/پلیسیستین-۲ (Polycystin-1/Polycystin-2) را تولید نکند.
پروتئینها از اسید ریبونوکلئیک پیک (mRNA) مربوط به هر ژن تولید (ترجمه) میشوند. در یک انتهای رشته mRNA ناحیهای متشکل از رمزهای نوکلئوتیدی وجود دارد که به محافظت از آن در برابر تخریب کمک میکند، اما میتواند میزان تولید پروتئین را نیز کنترل کند. اتصال microRNAها به این ناحیه از رمز mRNA میتواند مانع از ترجمه شده و منجر به تولید پروتئین کمتری شود.
PKD1 حاوی محل اتصالی برای miR-17 است. miR-17 یک microRNA است که در مدلهای بیماری کلیه پلیکیستیک اتوزومال غالب بسیار بیان شده و فعال است. بر همین اساس، دکتر پاتل و همکارانش این پرسش را مطرح کردند که آیا ممانعت از اتصال miR-17 به PKD1 میتواند از تشکیل کیست کلیه جلوگیری کند یا خیر.
پژوهشگران در کشت سلول و مدل موش بیماری کلیه پلیکیستیک اتوزومال غالب، محل اتصال miR-17 را از mRNA ژن PKD1 حذف کردند. نتایج آنها نشان داد که حذف محل اتصال سبب افزایش پایداری رشته mRNA، افزایش میزان پلیسیستین-۱ و کاهش رشد کیست کلیه میشود. بعلاوه، این گروه دریافتند که پس از تشکیل کیست ممانعت از اتصال miR-17 به mRNA ژن PKD1 با یک داروی ضد miR-17، رشد کیست را کاهش میدهد. این مسئله نشان میدهد این تعامل میتواند هدف امیدوارکنندهای برای درمان بیماری کلیه پلیکیستیک (Polycystic Kidney Disease) یا بهاختصار PKD باشد.
دکتر پاتل گفت: «بیماریهای ژنتیکی متعددی وجود دارد که در آن یک نسخه از ژن عامل بیمار جهش یافته است، اما نسخه دیگر هنوز طبیعی است. رویکرد ما برای بهرهبرداری حداکثری از نسخه طبیعی باقیمانده احتمالاً برای بسیاری از بیماریهای دیگر علاوه بر بیماری کلیه پلیکیستیک قابل استفاده است»
منبع: UT Southwestern Medical Center
Journal Reference:
Lakhia, Ronak, Harini Ramalingam, Chun-Mien Chang, Patricia Cobo-Stark, Laurence Biggers, Andrea Flaten, Jesus Alvarez, et al. “PKD1 and PKD2 MRNA Cis-Inhibition Drives Polycystic Kidney Disease Progression.” Nature Communications ۱۳, no. 1 (August 15, 2022): 4765. https://doi.org/10.1038/s41467-022-32543-2.