به گزارش زیستنا به نقل از Phys.org، پژوهشگران دانشگاه ایلینوی شیکاگو کوچک مولکولی را یافته‌اند که قادر به ایجاد تغییراتی در فرایندی ایمنی است که نقش مهمی در سرطان‌ها و بیماری‌های خود ایمنی ایفا می‌کند. گزارش کشف این محققان در مقاله‌ای در ژورنال Angewandte Chemie منتشر شده است.
آن‌ها مولکول مذکور را پس از مطالعه اولیه چگونگی عملکرد سیستم ایمنی و بررسی چرایی توانایی مقاومت برخی از بیماری‌ها در برابر درمان کشف کردند. این مولکول یک مهارکننده آنزیم است.
مارلن بوویر (Marlene Bouvier) نویسنده مسئول این مطالعه استاد میکروب‌شناسی و ایمنی‌شناسی در کالج پزشکی دانشگاه ایلینوی در شیکاگو (UIC) گفت: «تومورها توانایی آن را دارند که نشانگرهای سطح سلولی را به شکل آنتی‌ژن‌های پپتیدی غیرخودی (Non-self Peptide Antigens) یا نئوآنتی‌ژن‌ها (Neoantigens) ارائه دهند که آن‌ها را نسبت به شناسایی و حذف توسط سلول‌های T بسیار حساس می‌کند. سلول‌های T شکلی از سلول‌های ایمنی هستند که سلول‌های تومور را پس از شناسایی نئوآنتی‌ژن‌ها می‌کشند.»
«بنابراین، قابل مشاهده بودن تومور به‌وسیله سلول‌های T جنبه‌ای حیاتی است که آیا ایمنی‌درمانی مبتنی بر سلول T موفقیت‌آمیز است یا خیر. متأسفانه، بیشتر تومورها میزان کمی از نئوآنتی‌ژن‌ها را روی سطح خود بیان می‌کنند و در نتیجه، به ایمنی‌درمانی‌ها مقاوم هستند.»
پژوهشگران برای این مطالعه، آمینوپپتیدازهای ۱ و ۲ شبکه آندوپلاسمی (Endoplasmic Reticulum Aminopeptidases 1 and 2) یا ERAP1 و ERAP2 را بررسی کردند. این‌ها پروتئین‌های مسئول پیرایش و کوتاه کردن بیش‌ازحد آنتی‌ژن‌های پپتیدی و نئوآنتی‌ژن‌های درون سلول‌ها هستند.
بوویر گفت: «کوتاه کردن بیش‌ازحد نئوآنتی‌ژن‌ها در تومورها به‌وسیله ERAPها فرصت‌های نادیده گرفته شده‌ای را برای «روشن» کردن تومورها برای شناسایی و تخریب توسط سلول‌های T ارائه می‌دهد.» وی ادامه داد: «به‌این‌ترتیب، تنظیم عملکرد ERAP1 و ERAP2 با مهارکننده‌های کوچک مولکولی، رویکرد مهیجی را برای کاهش عملکرد بیش‌ازحد آن‌ها، افزایش قابل مشاهده شدن تومور و افزایش پاسخ‌های ایمنی در برابر تومورها ارائه می‌دهد.»
گروه دانشگاه ایلینوی در شیکاگو در مطالعه خود، کشف نخستین مهارکننده‌های کوچک مولکولی بسیار قوی و انتخابی ERAP2 را گزارش کرده‌اند.
بوویر گفت: «ما از روش Kinetic Target-Guided Synthesis برای کشف این مهارکننده‌ها استفاده کردیم.» وی ادامه داد: «سپس از بلورنگاری اشعه ایکس برای نشان دادن حالت اتصال کوچک مولکول‌ها در سطح اتمی استفاده کردیم که به ما اجازه داد تا طراحی آن‌ها را برای رسیدن به گزینشگری و قدرت بیشتر بهبود دهیم. همچنین نشان دادیم که برخی از آنالوگ‌های بهینه‌شده ترکیبات آغازین را برای تلاش‌های کشف دارو ارائه می‌دهند.»
به گفته پژوهشگران، چنین کوچک مولکول‌هایی از ERAP2 می‌توانند به همراه با سایر شکل‌های درمان سرطان و نیز برای درمان بیماری‌های دیگری مانند بیماری‌های خودایمنی و عفونی به کار روند که وابسته به عرضه آنتی‌ژن‌ها در سطح سلول هستند.
منبع: Phys.org
Journal Reference:
Camberlein, Virgyl, Charlotte Fléau, Pierre Sierocki, Lenong Li, Ronan Gealageas, Damien Bosc, Valentin Guillaume, et al. “Discovery of the First Selective Nanomolar Inhibitors of ERAP2 by Kinetic Target‐Guided Synthesis.” Angewandte Chemie International Edition ۶۱, no. 39 (September 26, 2022). https://doi.org/10.1002/anie.202203560.